ההתחלה
רעיון הקמתה של להקת פיקוד הדרום החל לקרום עור וגידים בתחילת 1952 ביזמתו של קצין ההשכלה הפיקודי, אברהם צביון. כמו מרבית הלהקות הצבאיות, לא היו בתחילה תקנים או הגדרות ברורות אלא יזמה של אדם אחד. צביון, יחד עם המחזאי יעקב אברהם-מגבלות החלו לקבץ חיילים בעלי ניסיון משחק על מנת להעלות מחזה. מרבית השחקנים היו עולים חדשים מבולגריה ורומניה שהעברית לא היתה שגורה בפיהם, ובמאי 1952 עלה המחזה הראשון 'קזבלנקה עלה בדרגה'.

שנות החמישים
בתכניות הבאות של הלהקה כבר ניתן דגש רב יותר על הצד המוסיקלי. מאיר נוי, אקורדיוניסט הצ'יזבטרון, מונה למנהל המוסיקלי של הלהקה, חיים חפר החל לכתוב פזמונים ללהקה, ועד מרץ 1954 העלתה הלהקה 5 תכניות בסה"כ. כוכביה הבולטים של הלהקה היו השחקנים יעקב בודו ואלברט כהן, ששימש גם כאקורדיוניסט.
בסוף 1954, בעקבות שינויים ארגוניים בפיקוד הדרום ועזיבתו של קצין ההשכלה וההסברה אברהם צביון, פורקה הלהקה ומרבית חבריה השתחררו מצה"ל. היתר עלו לפיקוד הצפון, והיו בין מקימי להקת פיקוד הצפון.

שנות השישים
עד למלחמת ששת-הימים פעלו בפיקוד הדרום צוותי בידור שונים כמו 'צמד דרום' (דני גולן ורפי גרנות). לאחר המלחמה החלה מלחמת ההתשה, ומתוך הכרתו בחשיבות העלאת המורל לחיילים, יזם אלוף הפיקוד ישעיהו גביש את הקמתה מחדש. בגלל מגבלות השטח (גודלם של המעוזים והמוצבים הקדמיים) נבנתה הלהקה כך שניתן היה לפצלה בעת הצורך לצוותים קטנים שפעלו במקביל.
כבר עם תחילתה פעילותה ב-1968 נחלה הלהקה הצלחה רבה, והפכה לאחת הלהקות הפופולריות ביותר מבין הלהקות הצבאיות. בתקופה זו דרך כוכבו של מתי כספי, שאף הלחין חלק משירי התכנית הראשונה.

שנות השבעים
הצלחת הלהקה בסוף שנות השישים המשיכה גם אל שנות השבעים הראשונות ופעילותה נעשתה גם בעידודו ותמיכתו של אלוף הפיקוד החדש, אריק שרון. פופולריות הלהקה הביאה לזכייתה שנתיים ברציפות (1970-1971) בפרס 'כינור דוד', שהיה אחד הפרסים הנחשבים ביותר בתרבות הישראלית עד שנות השמונים, והלהקה הוסיפה לרפרטואר הזמר העברי להיטים רבים
לאחר מלחמת יום הכיפורים לא נחלו תכניות הלהקה הצלחה כקודמותיה, וב-1976 פורקה הלהקה. אלה שנותרו לשרת בצבא, פעלו בצוותי הווי עד לפירוקן של כל הלהקות הצבאיות ב- 1978.
עם בוגרי הלהקה בשנים אלה ניתן למנות את מתי כספי, גדי אורון, יענקל'ה נוי, דני גרנות, מנחם עיני, חנה לסלאו, אביבה אבידן, ציפי מור, יוריק בן-דוד ונתן דטנר.

שנות השמונים
עם חידוש פעילות הלהקות הצבאיות בשנות השמונים התגבשה גם להקת פיקוד הדרום מחדש והחלה להופיע ב-1985, אך התכנית לא נחלה הצלחה כמצופה. ההכנות לתכנית הבאה של הלהקה בתחילת 1987 כללו את יאיר רוזנבלום כמנהל המוסיקלי ואת אורי פסטר כבמאי, אך לאחר מספר חודשי חזרות בוטלה הפקת התכנית עקב משבר בין חברי הלהקה לבמאי. הצוות המקצועי הוחלף, ומאיר סוויסה, שמונה לבמאי, שינה את מתכונת התכנית תוך דגש על מערכונים קומיים, מתי כספי ודני רובס סייעו בפן המוסיקלי. תכנית זו נחלה הצלחה רבה, אך מרבית שיריה היו גרסאות כיסוי לשירים מוכרים.

ב-1987 נעשה ניסיון להחיות את פסטיבל הזמר והפזמון במסגרת חגיגות הזמר בערד. להקת פיקוד דרום זכתה במקום הראשון עם השיר "יונה עם עלה של זית" שהפך למזוהה ביותר עם הלהקה המתחדשת.

להבדיל מהתכנית הראשונה, לא הופק אלבום מסחרי לתכנית השניה, ובסוף שנות השמונים פורקה הלהקה לאחר שהעלתה שלוש תכניות בלבד.